急性肾损伤相关谵妄:临床和病理生理机制综述（译文）
大约60%的急性肾损伤(AKI)患者会出现谵妄。大量临床证据表明AKI在谵妄中的直接作用。研究表明，AKI患者发生谵妄的风险随着肾功能恶化而显著增加。虽然AKI相关谵妄的潜在机制仍不清楚，但已经提出了几种病理生理学机制，包括由于肾清除率受损导致的神经毒素或致谵妄药物积聚、全身细胞因子介导的神经炎症等。
本文的目的是全面回顾AKI对谵妄的病理生理作用。AKI会影响多达一半的重症患者，并可能使谵妄风险增加10倍，这种情况会增加发病率和死亡率，延长住院时间，并加速长期认知能力下降。我们进一步探讨了潜在的生物学机制和临床影响因素，以便为未来解决该问题提供一定参考。
据估计，全球每年有1000多万人受到AKI的影响，使住院死亡率增加1.7-6.9倍。超过一半的危重患者在入住重症监护病房(ICU)后48小时内发生AKI，越来越多的临床前证据表明，AKI经常加速或加重对包括脑、心脏和肺在内的其他器官系统的继发性损伤。AKI相关急性脑损伤的最常见临床表现为谵妄，表现为注意力、执行力、功能或短期记忆的急性或波动性损害。众所周知，短期内，谵妄与死亡率增加、住院时间延长和需要强化医疗干预密切相关，而持续性认知能力下降则是一个令人担忧的长期后遗症。
研究发现幸存谵妄患者会发展为长期的认知障碍，其中20%的患者的认知与阿尔茨海默病相似。谵妄持续时间较长也被发现是整体认知能力较差的独立危险因素。就公共健康影响而言，谵妄造成了巨大的社会和卫生保健成本，由于住院时间延长、治疗费用增加以及长期的医疗需求，美国每年因谵妄给卫生保健系统造成的国家负担高达1520亿美元。现在人们认为谵妄独立地导致了长期的认知衰退，而不仅仅是暴露了脆弱的大脑基质。
一些研究已经确定AKI是导致谵妄的主要危险因素。在一项对1487名患者的前瞻性研究（Zipser等）中发现，AKI导致谵妄的风险增加10倍(OR10.01，CI1.13-88.73，p=0.039)，而脑重症监护室的研究发现，当患者谵妄时，有50%的研究天数存在AKI。已有几项研究报道了AKI严重程度和谵妄风险之间的直接联系。KDIGO肌酐标准衡量的AKI严重程度与明显增加的谵妄风险相关，KDIGO 2 期(OR1.55；95%CI，1.07-2.26)和 3 期(OR2.56；95%CI，1.57-4.16)发生谵妄的风险分别增加1.5倍和2.5倍，而KDIGO 1 期与谵妄(OR1.13，95%CI 0.91-1.41)无明显关联。对919例内科ICU患者的临床资料进行了回顾性分析，其中41.6%发生AKI，发现KDIGO 2 期(66.7%)和 3 期(66.9%)AKI患者的谵妄发生率明显高于KDIGO 1 期(53.6%)。另一项对304名年龄在60岁或以上的患者进行的前瞻性队列研究发现，肌酐水平高于2 mg/dL(OR 2.1，95%可信区间1.1-4.0)是谵妄危险因素之一。
Wan等人提供了AKI可能导致谵妄的进一步临床证据。他们在英国一个30个床位的混合ICU进行了一项单中心病例对照研究，共有142例病例和142个匹配对照，以评估AKI相关的亢奋性谵妄(谵妄的一种亚型)。在这项研究中，KDIGO 3期AKI患者发生亢奋性谵妄的可能性比非AKI的患者高5倍(OR 5.40, 95% CI 2.33 - 12.51)，且较轻的AKI阶段，即KDIGO 1 期或 2 期AKI，与亢奋性谵妄无独立相关性。
总的来说，这些研究确定的AKI严重程度与谵妄之间的程度依赖关系表明了直接的病理作用，尽管临床研究不能合理地建立因果关系，这些临床研究可能容易受到多种混杂因素的影响，包括但不限于镇痛镇静使用的异质性，谵妄易感性增加的患者的识别，如先前存在认知障碍的患者，以及引发谵妄的各种环境因素。此外，在临床上更明显的亢奋和经常被忽略的沉默性谵妄表型之间可能存在额外的挑战，这使对危险因素和机制的临床调查更为复杂。未来的研究应持续报告所调查的机制或危险因素是否与沉默性、亢奋性或两种谵妄表型有关。
评估AKI为谵妄发展危险因素的临床研究总结见表1
AKI的直接神经毒性作用的一个潜在解释是潜在的尿毒性神经毒素的积累。虽然尿素可能被认为是累积的神经毒素的替代品，但它不被认为直接导致谵妄。尽管有130多种物质被认为是潜在的尿毒性毒素，尿毒性胍基化合物其中包括肌酐、胍、胍琥珀酸和甲基胍，被认为与谵妄的发病机制具有特定的相关性。这些化合物被认为通过抑制ϒ-氨基丁酸受体和激活N-甲基-d-天冬氨酸受体来发挥其神经毒性作用，从而导致神经元过度兴奋、异常癫痫样活动和海马区损伤。虽然小鼠模型显示，给予外源性肌酸可加速癫痫发作，但对其他胍基化合物，特别是胍基琥珀酸的影响要大得多。
考虑到尿毒性化合物诱导神经元过度兴奋的风险，在评估AKI患者谵妄时应考虑癫痫发作。然而，由于相同的临床表型和沉淀物，区分谵妄和癫痫发作在临床上往往是具有挑战性的。此外，无论是急性还是慢性肾脏损伤，都可能导致电解质和代谢紊乱，如低钠血症、低钙血症、低镁血症或低血糖，这些都可以独立地导致癫痫发作。临床上，Oddo等人的一项病例对照研究发现，至少慢性肾脏疾病与周期性癫痫样放电密切相关。虽然AKI没有显示出统计学意义，但AKI患者周期性癫痫样放电的风险有增加的趋势(AKI患者为26%，无AKI患者为19%，p=0.21)[37]。这些发现表明，脑电图监测在AKI相关谵妄中有潜在的作用。
AKI基础上谵妄的另一个常见解释是ICU环境中经常使用的药物积累。致谵妄药物，如苯二氮卓类药物和某些抗生素。
头孢吡肟引起的神经毒性是一种相对常见的谵妄的诱因，与美罗培南相比，神经毒性的风险高达10倍，在接受头孢吡肟治疗的ICU患者中发生的比例高达15%。危重疾病的背景被认为创造了一种炎症环境，破坏了血脑屏障(BBB)的完整性，从而允许头孢吡肟渗透进入大脑。鉴于头孢吡肟在肾脏中被清除，AKI进一步增加了头孢吡肟的药物累积，从而增强了其所致的神经毒性。如果怀疑是头孢吡肟导致的神经毒性所致的谵妄，应该调查是否存在非惊厥性癫痫持续状态，这种情况发生在四分之一的患者中。在AKI中，建议调整头孢吡肟的剂量或尽量避免使用头孢吡肟，以防止神经毒性所致的谵妄。
某些类别的药物，如阿片类药物和神经性药物，会导致不同程度的谵妄，主要是基于它们的抗胆碱能特性。以哌替啶为例，AKI患者应避免使用哌替啶，因为其代谢物正哌替啶可积聚并导致中枢神经系统兴奋，诱发危及生命的癫痫发作，并加剧谵妄表型。
越来越多的临床证据表明，AKI导致全身炎症，这被认为是谵妄的一个关键促成机制。动物模型数据表明，AKI可促进全身炎症过程的上调，从而导致内皮损伤、白细胞浸润、细胞因子和炎症介质的释放以及诱导细胞凋亡。据推测，AKI引发的这种促炎环境可导致包括大脑在内的多器官损伤。白细胞介素-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α (TNFα)的总体分泌增加，这与谵妄的发病机制有关。
其他动物研究表明，AKI诱导的全身和神经炎症导致血脑屏障破坏和紧密连接蛋白表达改变，导致代谢物和毒素渗入大脑，使大脑发生炎症和病理改变。AKI小鼠模型证明了这一点，该模型显示埃文斯蓝染料外渗到大脑，表明血脑屏障破裂。一项研究提供了血脑屏障破坏在谵妄中的病理生理学作用的临床证据，该研究显示，老年谵妄患者血脑屏障受损的标志物S100β水平升高。
促炎细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-1β与谵妄样行为改变有关，如重症患者注意力受损、精神运动障碍。在各种细胞因子中，IL-6作为尿路感染、败血症、急性肺损伤和围手术期动物模型中谵妄的潜在预测因子被频繁的研究。事实上，动物研究表明，IL-6是认知能力下降的充分必要条件。据推测，手术干预可能诱发神经炎症并导致认知能力下降。例如，人们发现骨科手术会破坏血脑屏障，并促进啮齿动物骨髓来源单核细胞的浸润和小胶质细胞的激活。这与临床研究一致，临床研究发现，在择期和急诊手术患者中，术前高水平的IL-6与术后谵妄显著相关。鉴于这些促炎细胞因子，特别是IL-6，也被证明在AKI中升高，类似的机制可能导致AKI谵妄，但仍有待证实。
在肾缺血再灌注损伤诱导的AKI小鼠模型中，海马内固缩神经元细胞、小胶质细胞激活、toll样受体-4上调、角化细胞来源的趋化因子水平升高、粒细胞集落刺激因子水平升高导致海马损伤和炎症，这些炎症因子为AKI所致谵妄的直接病理作用提供了进一步的证据。大脑的其他受累区域包括大脑皮层和胼胝体，星形胶质细胞增生症证明了这一点，星形胶质细胞是脑部炎症期间激活的神经胶质细胞的标志。因此，中枢免疫细胞的激活导致神经元损伤和功能障碍可能导致AKI后谵妄（图2）。
如果不严重或早期治疗，AKI脑损伤可能是可逆的，就像谵妄的临床病程一样。Liu等人的研究结果证实了这一点，他们在AKI小鼠中没有发现神经元凋亡的改变，末端脱氧核苷酸转移酶介导的地高辛-脱氧尿嘧啶核苷缺口末端标记和免疫染色中极低caspase-3信号证实了这一点。
炎症对大脑影响的实验研究总结如下(表2)。
AKI相关谵妄的另一个潜在机制是液体过负荷，ICU中40%的患者可能发生这种情况。液体过负荷被认为会增加毛细血管透壁静水压力，导致液体泄漏到脑间质，引起脑水肿。一项回顾性观察队列对机械通气的谵妄患者应用了多变量比例概率logistic回归模型，发现液体过负荷患者(定义为记录体重比基线高10%)导致谵妄天数增加(OR 2.16, 95% CI 1.05 - 4.47)。
另一项研究发现，液体过负荷与休克患者谵妄的发展独立相关(谵妄组为171±104 vs. 128±80 ml/kg;两者p = 0.001)。有趣的是，本研究未发现两组间中心静脉压的差异，提示由于液体过负荷引起的谵妄与静脉淤血无关;然而，中心静脉压与发生AKI风险增加相关。Nguyen等人认为液体过负荷引起谵妄的机制是由于血脑屏障渗漏从而引起的脑血管源性水肿所致，血清S100β的增加证明了这一点，这是血脑屏障破坏的早期标志。血脑屏障渗漏促进脑水肿的同时，允许神经毒性物质进入大脑，从而导致谵妄。因此，AKI患者保持体液状态的合理方法是避免高血容量，这不仅可以保护肾脏免受进一步损伤，同时还可以保护大脑。对AKI患者而言，进一步研究液体过负荷对认知功能的影响是有必要的。
AKI还可能导致大脑中激素平衡和神经递质代谢的变化，从而可能导致谵妄。Adachi等人研究了AKI大鼠的单胺代谢和运动活动的变化，发现AKI大鼠纹状体、中脑和下丘脑的多巴胺代谢整体下降，而血清素的主要代谢物去甲肾上腺素或5-羟吲哚乙酸的代谢不受AKI影响。作者推测，AKI大鼠自发性运动活动受损(谵妄的标志)可能与中枢多巴胺周转代谢下降有关，从而导致记忆、学习、焦虑和抑郁障碍。
此外，AKI的神经异常可能与大脑中钙含量升高有关。这一假设来自于对犬类AKI的研究，该研究确定了大脑中的生化变化，即在AKI发病3天后，灰质和白质中的钙含量显著增加，同时大脑中与谵妄相关区域的镁含量适度增加。虽然这些升高被认为与过量的甲状旁腺激素有关，但众所周知，高钙血症是导致晚期癌症患者谵妄的可逆代谢原因之一，对高钙血症的治疗可使症状得到控制。因此，对于AKI背景下的谵妄患者，将高钙血症作为一个促成因素进行评估和治疗是合理的。
改善AKI相关谵妄迫切需要新的临床干预措施。除了可能的肾脏替代疗法之外，现有的治疗模式仅限于较低的、间接的获益证据。表3总结了aki相关谵妄的潜在治疗方法。
由于液体过负荷，肾脏替代治疗可能是解决AKI相关谵妄的直接方法;在先前使用肾脏替代治疗的研究中没有明确评估谵妄，但先前的研究表明，与肾脏替代治疗组相比，无肾脏替代治疗组患者的脑外器官功能障碍的几率升高。未来的研究需要检验肾脏替代治疗在高容量AKI患者中缓解谵妄的可行性。
此外，来自美国肾脏数据系统的数据发现，与血液透析相比，腹膜透析患者患痴呆症的风险更低，在匹配的模型中，风险比为0.74(95%可信区间0.64-0.86)。血液透析患者的认知障碍发生率是腹膜透析患者的1.5-2.0倍。这被认为是由于血液透析患者血流动力学不稳定性的减少和脑血流量的快速变化所致。还需要进一步的研究来评估降低血流动力学不稳定风险的肾脏替代治疗是否有可能减少谵妄的风险。
镇静剂，如苯二氮卓类和鸦片类药物，已知具有高度致幻性，并可能在AKI的情况下潜在地加重谵妄。AKI患者选择不同的镇静剂时，需要仔细考虑它们各自的代谢和清除途径。
常用苯二氮卓类药物的代谢物，例如活性咪达唑仑代谢物α-羟基咪唑仑，会被肾脏清除并在肾功能衰竭时蓄积[98]，这可能延长其药理作用的持续时间。相比之下，劳拉西泮的代谢物劳拉西泮葡萄糖醛酸是一种无毒的代谢物，其药物清除不会因肾脏疾病而改变。因此，来自终末期肾病患者的研究报告称，与咪达唑仑、安定、氯硝西泮相比，劳拉西泮的蓄积风险更低。尽管劳拉西泮对肾脏相对安全，但静脉注射使用的溶剂的副作用可能会产生丙二醇毒性，除了代谢性酸中毒、血清高渗透压和阴离子间隙升高外，还可能导致近端肾小管坏死，导致AKI。令人欣慰的是，有一项研究表明接受大剂量劳拉西泮输注的内科ICU患者中有19%发生了丙二醇中毒，但没有人出现任何显著的临床恶化，但AKI患者可能存在更高的丙二醇蓄积风险。
在AKI患者中使用阿片类药物时，应避免使用依赖肾脏清除的阿片类药物。例如，曲马多、吗啡、可待因和度冷丁的代谢物在肾脏中被清除，因此AKI患者应用时应当谨慎或调整剂量。特别是，吗啡的代谢物，吗啡-6-葡萄糖醛酸化物，一旦穿过血脑屏障，就会在大脑中产生长期的影响，即使停止使用或透析以去除代谢物，大脑的影响也会持续一段时间，因为吗啡-6-葡萄糖醛酸化物在血脑屏障上会重新平衡。此外，斯沃特等人对于不同阿片类药物对谵妄风险的比较研究的系统性综述中发现，使用度冷丁和曲马多的谵妄风险最高，这可能是因为阿片类药物及其代谢物具有高度的抗胆碱能特性。
相比之下，芬太尼通过CYP3A4被广泛代谢成一种非活性代谢物，去甲芬太尼；美沙酮最终被代谢成吡咯啉，可通过粪便消除。与其他阿片类药物相比，芬太尼发生谵妄的风险较低，这一发现与King等人的系统性综述类似，该研究指出，与其他阿片类药物，如吗啡相比，使用芬太尼对肾损害患者的危害较小。事实上，芬太尼的使用与减少谵妄有关；因此，在AKI患者中，考虑到肾功能障碍的安全性以及相对较低的谵妄风险，芬太尼在有适应症的情况下应作为一线阿片类药物。
神经性药物，如三环类抗抑郁药，是已知的导致谵妄的因素--可能是由它们的抗胆碱能作用介导的。因此，在肾病患者中必须谨慎使用这些药物，因为三环类抗抑郁药的血清葡萄糖醛酸化代谢产物水平会随着肾功能障碍而积累。其他神经性药物，如加巴喷丁和普瑞巴林，AKI患者应用时也必须谨慎，因为这些药物是肾脏排泄的。这类药物的毒性积累可能导致精神状态抑郁，并表现谵妄。
右美托咪定是一种α-2肾上腺素能激动剂，其可能优于其他镇静剂(如苯二氮平类药物、异丙酚和阿片类药物)，这是因为它缺乏ϒ-氨基丁酸(如苯二氮平类药物和异丙酚)或抗胆碱能作用(如阿片类药物)，这两种效应都被认为在谵妄的发病机制中发挥作用。右美托咪定还可能提供一种更自然的类似睡眠的镇静模式，这可能降低发生谵妄的风险。右美托咪定在AKI中的谵妄保留作用也可能与其通过肝脏代谢、通过稳定交感系统发挥潜在的肾保护作用以及抗炎Toll样受体-4介导的作用有关。因此，在AKI的情况下，使用右美托咪定似乎比使用其他类型的镇静剂更合理。
在未来，免疫调节疗法可能会在预防和治疗AKI相关性谵妄方面发挥作用。尽管各种细胞因子和炎症介质在AKI中上调，但最近的动物研究表明，全身性IL-6抑制的使用可以减轻尿路感染、急性肺损伤和术后谵妄。鉴于IL-6在AKI中显著上调，有必要深入研究调控IL-6信号通路是否减轻AKI相关谵妄。
如前所述，尿毒性胍类化合物可能通过促进NMDA受体介导的海马神经元去极化在AKI相关的谵妄中发挥核心作用，从而最大限度地减少癫痫样放电，同时导致海马区损伤，海马区是AKI相关精神障碍的关键神经解剖结构之一。因此，需要进一步的研究来评估NMDA受体拮抗剂在预防或治疗AKI相关性谵妄中的作用。使用NMDA受体拮抗剂减少术后谵妄的研究结果并不明确，需要进一步的研究来评估NMDA受体激动剂在AKI相关性谵妄中的作用。
AKI相关谵妄的发病机制是多因素的，包括炎症和非炎症介导的机制，如毒素和药物的积聚，全身炎症造成的结构性脑损伤，血容量失衡，以及激素和神经递质的影响。目前的证据表明，肾功能的逐渐正常化是有可能会改善谵妄的；然而，优化其他临床因素可以提供更多的机会来缓解症状，比如优化一些与谵妄相关的药物，如镇痛药和抗生素。我们需要进一步的研究来了解全身性免疫调节在改善AKI相关谵妄中的作用。
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